Identificar variantes mutaciones genéticas raras en la ELA.
Las mutaciones genéticas raras en la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) se identificarán cada vez más con estudios internacionales a gran escala, sugieren los hallazgos de Project MinE.
El estudio, ” Proyecto MinE: diseño del estudio y análisis piloto de un estudio de secuenciación del genoma completo a gran escala en la esclerosis lateral amiotrófica “, fue publicado en el European Journal of Human Genetics .
La investigación ha demostrado que la ELA tiene un fuerte componente genético. Se han encontrado factores de riesgo genéticos en los genes SOD1 , TARDBP , FUS y C9orf72 en casos de ELA familiar , mientras que otros lugares con riesgo genético en el ADN (genoma) de una persona se identificaron en casos esporádicos de ELA.
El estudio de asociación de genoma más amplio y más reciente (GWAS) en la ELA mostró una contribución desproporcionada de variantes genéticas poco frecuentes y de baja frecuencia a la susceptibilidad general a la enfermedad. Debido a que los enfoques actuales de GWAS se centran principalmente en las mutaciones más comunes (frecuencia superior al 1%), abordar las variantes más raras es una “necesidad apremiante”, afirmaron los autores.
Los investigadores comenzaron un estudio de secuenciación del genoma completo a gran escala llamado Project MinE, que tiene como objetivo evaluar el espectro global y completo de las variaciones genéticas en la ELA.
El proyecto espera recopilar información de al menos 15,000 pacientes con ELA y 7,500 controles emparejados para identificar nuevos loci relacionados con el riesgo de la ELA, al tiempo que proporciona un conjunto de datos públicos para futuras investigaciones genéticas en enfermedades raras.
Project MinE es un esfuerzo de colaboración de investigadores de 16 países. La gran escala del estudio es necesaria para detectar variantes genéticas raras, dijeron los autores.
En la fase piloto del proyecto, realizada en 1.264 casos y 611 controles recogidos en los Países Bajos, los investigadores exploraron los desafíos analíticos que enfrentan las variantes raras en estudios como Project MinE.
El análisis estuvo compuesto por 1,169 casos de ascendencia holandesa no relacionados y 608 controles emparejados ancestralmente. Se encontraron un total de 42,200,214 variantes de nucleótido único (SNV), que son variaciones en un solo nucleótido, la construcción de relojes de ADN.
Es importante destacar que el 69% de estos SNVs fueron raros, y la mayoría no se encontraron en los conjuntos de datos disponibles públicamente.
“Esta observación refleja las variantes específicas de la población y el número creciente de variantes raras que se seguirán descubriendo a medida que se realice la secuenciación en muestras cada vez más grandes en todo el mundo”, escribieron los investigadores.
Los modelos predijeron el lugar de nacimiento de individuos en los Países Bajos con alta precisión, que aumentó al incluir variantes más raras. Este hallazgo ilustra “el fuerte agrupamiento geográfico [agrupación] de variantes raras”, dijeron los autores. Sin embargo, ninguna variante alcanzó la importancia del genoma cuando se analizó su asociación con los rasgos de la ELA.
Los resultados también revelaron que incluir controles de conjuntos de datos disponibles públicamente puede conducir a desafíos analíticos y debe abordarse con “rigor extremo”, dijeron los investigadores.
“Con una colaboración global en marcha, una gran cantidad de variación genética generada y nuevos métodos para la secuencia de datos en constante desarrollo, Project MinE será el estudio más grande y completo de la genética de la ELA hasta la fecha”, escribieron.
En informes anteriores de Project MinE, los científicos demostraron que las mutaciones en el gen NEK1 son las causas genéticas más comunes de la ELA en pacientes norteamericanos y europeos, y que variantes raras de genes funcionalmente relacionados pueden interactuar para promover la progresión de la enfermedad.
Fuente: ALS News Today